Den 5. marts 2025 annoncerede Ascentage Pharma, at deres lægemiddel, olverembatinib, har fået tildelt en Breakthrough Therapy Designation (BTD) af Center for Drug Evaluation (CDE) under Kinas National Medical Products Administration (NMPA) til kombination med lavintensiv kemoterapi som førstelinjebehandling af nydiagnosticerede patienter med Philadelphia-kromosom-positiv (Ph+) akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).
Dette markerer den tredje BTD, der blev givet til olverembatinib i Kina, hvor den første BTD blev givet i marts 2021 til behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi i kronisk fase (CML-CP), der er resistente og/eller intolerante over for første- og andengenerations tyrosinkinasehæmmere (TKI'er); og den anden BTD blev givet i juni 2023 til behandling af patienter med succinatdehydrogenase (SDH)-defekt gastrointestinal stromal tumor (GIST), der havde modtaget førstelinjebehandling.
Annonceret på det 66. årlige møde i American Society of Hematology (ASH) Sikkerhed og effekt af Olverembatinib (HQP1351) kombineret med Lisaftoclax (APG-2575) hos børn og unge med recidiverende/refraktær Philadelphiakromosom-positiv akut lymfoblastisk leukæmi (R/R Ph ALL): Første rapport fra et fase 1-studie.
Olverembatinib, en ny tredjegenerations TKI, tolereres godt og udviser stærk og vedvarende antileukæmisk aktivitet hos patienter med kraftigt forbehandlet CP-CML med eller uden T315I-mutation. Lisaftoclax, en ny BCL-2-hæmmer, har vist kliniske antitumorfordele hos patienter med flere hæmatologiske maligniteter. Der findes i øjeblikket ingen effektive behandlingsmuligheder for pædiatriske patienter med R/R Ph+ ALL. Dette studie blev designet til at undersøge sikkerheden, virkningen og den farmakokinetiske (PK) profil af olverembatinib alene eller kombineret med lisaftoclax hos børn og unge med R/R Ph ALL.+
Dette var et åbent fase 1b-studie (NCT05495035), der inkluderede børn og unge i alderen < 18 år med R/R Ph ALL, der var resistente eller intolerante over for mindst én tyrosinkinasehæmmer (TKI) (tidligere brug af TKI'er blev ikke overvejet, hvis patienterne havde T315I-mutation). Patienterne skulle have tilstrækkelig Karnofsky/Lansky performance status-score og organfunktion. Patienter med symptomatiske lidelser i centralnervesystemet eller signifikant blødning, som ikke var relateret til PhALL, blev ekskluderet. Olverembatinib blev administreret oralt med en voksenækvivalent dosis (AED) på 40 mg hver anden dag i 2 uger (dag [D] 1-14), efterfulgt af samme dosis olverembatinib i kombination med lisaftoclax med en tildelt dosis på 200/400/600 mg (AED) dagligt (QD) på D13-42 (en 3-dages dosisøgning fra D13-15 var nødvendig). Dexamethason 6 mg/m++ 2/dag blev administreret oralt QD fra D15-42. De primære endepunkter omfattede sikkerhedsvurderinger, samlet responsrate (ORR), målbar negativitetsrate for restsygdom (MRD) og farmakokinetiske karakteristika for olverembatinib alene/i kombination med lisaftoclax.
Fra september 2022 til juni 2024 blev i alt 10 patienter inkluderet. Medianalderen (interval) var 13,0 (11-15) år, og 6 patienter var mænd. Mediankropsvægten (interval) var 49,85 (35,9-86,0) kg. Ni (90,0%) patienter udtrykte p190-transkriptet, og 1 patient (10,0%) udtrykte p210-transkriptet. Tre patienter havde BCR-ABL1-mutationer [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)] ved baseline. Efter at 1 patient afbrød studiet på grund af anfald på D1 i forløb 1 (C1D1), blev 9 berettigede patienter inkluderet i 3+3 dosiseskaleringsmodellen (n = 6, R/R; n = 3, intolerant): 3 patienter i hver arm (A, B og C) ved tildelte lisaftoclax-dosisniveauer på henholdsvis 200, 400 og 600 mg (AED). Disse patienter gennemførte 42 dages behandling og blev vurderet for de primære endepunkter. Seks ud af 10 patienter oplevede grad ≥ 3 hæmatologiske behandlingsfremkaldte bivirkninger, herunder anæmi (3/10), neutropeni (7/10) og trombocytopeni (3/10); 1 patient havde grad 3 stigning i alaninaminotransferase, der førte til seponering af behandlingen, og 1 patient havde et anfald på C1D1 (som afbrød studiet). Blandt 6 patienter, der kunne evalueres for morfologiske responser, var ORR (fuldstændig remission [CR] + CR med ufuldstændig bedring af antal patienter), delvis respons og intet respons henholdsvis 2 (33,3%), 2 (33,3%) og 2 (33,3%) ved afslutningen af olverembatinib-monoterapi (EOM) og 5 (83,3%), 0 og 1 (16,7%) ved afslutningen af olverembatinib- og lisaftoclax-kombinationsforløbet (EOC). Fem ud af 7 evaluerbare patienter opnåede MRD-negativitet, hvoraf 1 var ved EOM og 4 ved EOC. Foreløbige farmakokinetiske analyser viste lignende farmakokinetiske karakteristika og sammenlignelig eksponering mellem pædiatriske og voksne populationer for olverembatinib og lisaftoclax. Der var ingen signifikant akkumulering efter multiple doser, og der blev ikke observeret lægemiddelinteraktioner mellem olverembatinib og lisaftoclax.
Disse foreløbige data viste, at olverembatinib i kombination med lisaftoclax synes at være et sikkert og effektivt regime hos patienter med R/R Ph ALL. Dette regime resulterede i lovende CR-rater uden intensiv kemoterapi eller immunterapi. Studiet er i øjeblikket i dosisekspansionsfasen.
I øjeblikket er der stadig mange kliniske forsøg med nye kræftbekæmpende teknologier i Kina, der søger patienter. For rådgivning om nye lægemidler og teknologier kan du kontakte Beijing South Region Oncology Hospital International Department.
Telefonnummer: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Referencer
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Opslagstidspunkt: 12. marts 2025