Hvad er CAR-T (kimærisk antigenreceptor T-celle)?
Lad os først se på det menneskelige immunsystem.
Immunsystemet består af et netværk af celler, væv og organer, der arbejder sammen for atbeskytter kroppen. En af de vigtige involverede celler er hvide blodlegemer, også kaldet leukocytter,som findes i to grundlæggende typer, der kombineres for at opsøge og ødelægge sygdomsfremkaldende organismer ellerstoffer.
De to grundlæggende typer leukocytter er:
Fagocytter, celler der tygger på invaderende organismer.
Lymfocytter, celler der gør det muligt for kroppen at huske og genkende tidligere angribere og hjælpekroppen ødelægger dem.
En række forskellige celler betragtes som fagocytter. Den mest almindelige type er neutrofilen,som primært bekæmper bakterier. Hvis læger er bekymrede for en bakterieinfektion, kan de ordinereen blodprøve for at se, om en patient har et forhøjet antal neutrofiler udløst af infektionen.
Andre typer fagocytter har deres egne opgaver for at sikre, at kroppen reagerer korrekttil en bestemt type angriber.
De to typer lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter starter medi knoglemarven og enten forbliver der og modnes til B-celler, eller de forlader den til thymuskirtel, hvor de modnes til T-celler. B-lymfocytter og T-lymfocytter har separatefunktioner: B-lymfocytter er som kroppens militære efterretningssystem, der søger efter deresmål og sender forsvarsværker for at låse fast på dem. T-celler er som soldaterne, der ødelæggerangribere, som efterretningssystemet har identificeret.
Kimær antigenreceptor (CAR) T-celleteknologi: er en form for adoptiv cellulærimmunterapi (ACI). Patientens T-celler udtrykker CAR gennem genetisk rekonstruktionteknologi, som gør effektor-T-cellerne mere målrettede, dødelige og vedvarende endkonventionelle immunceller og kan overvinde det lokale immunsuppressive mikromiljø aftumor og bryde værtens immuntolerance. Dette er en specifik immuncelle-antitumorbehandling.
Princippet bag CART er at fjerne den "normale version" af patientens egne immune T-celler.og fortsætte genteknologi, samle in vitro til tumorspecifikke mål for storeantipersonelvåben "kimærisk antigenreceptor (CAR)", og derefter infundere de ændrede T-cellertilbage i patientens krop, vil nye modificerede cellereceptorer være som at installere et radarsystem,som er i stand til at guide T-cellerne til at lokalisere og ødelægge kræftceller.
Fordelen ved CART hos BPIH
På grund af forskellene i strukturen af det intracellulære signaldomæne har CAR udviklet firegenerationer. Vi bruger den nyeste generation af CART.
1stgeneration: Der var kun én intracellulær signalkomponent, og tumorinhiberingeneffekten var dårlig.
2ndgeneration: Tilføjet et kostimulerende molekyle på basis af den første generation, ogT-cellernes evne til at dræbe tumorer blev forbedret.
3rdgeneration: Baseret på anden generation af CAR, T-cellers evne til at hæmme tumorproliferation og fremme af apoptose blev signifikant forbedret.
4thgeneration: CAR-T-celler kan være involveret i fjernelsen af tumorcellepopulationen vedaktivering af den downstream transkriptionsfaktor NFAT for at inducere interleukin-12 efter CARgenkender målantigenet.
| Generation | Stimulation Faktor | Funktion |
| 1st | CD3ζ | Specifik T-celleaktivering, cytotoksisk T-celle, men kunne ikke proliferere og overleve inde i kroppen. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Tilføj kostimulator, forbedrer celletoksicitet, begrænser proliferationsevne. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Tilføj 2 kostimulatorer, forbedrproliferationsevne og toksicitet. |
| 4th | Selvmordsgen/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrer selvmordsgen, udtryksimmunfaktor og andre præcise kontrolforanstaltninger. |
Behandlingsprocedure
1) Isolering af hvide blodlegemer: Patientens T-celler isoleres fra det perifere blod.
2) Aktivering af T-celler: magnetiske perler (kunstige dendritiske celler) belagt med antistofferbruges til at aktivere T-celler.
3) Transfektion: T-celler er genetisk modificeret til at udtrykke CAR in vitro.
4) Amplifikation: De genetisk modificerede T-celler amplificeres in vitro.
5) Kemoterapi: Patienten forbehandles med kemoterapi før T-celle-reinfusion.
6) Reinfusion: Genetisk modificerede T-celler infunderes tilbage i patienten.
Indikationer
Indikationer for CAR-T
Åndedrætssystem: Lungekræft (småcellet karcinom, pladecellekarcinom,adenokarcinom), kræft i nasopharynx osv.
Fordøjelsessystemet: Lever-, mave- og kolorektalkræft osv.
Urinvejssystem: Nyre- og binyrekarcinom og metastatisk kræft osv.
Blodsystem: Akut og kronisk lymfatisk leukæmi (T-lymfom)undtaget) osv.
Anden kræftform: Malign melanom, bryst-, prostata- og tungekræft osv.
Kirurgi for at fjerne den primære læsion, men immuniteten er lav, og helingen er langsom.
Tumorer med udbredt metastase, der ikke kunne videreføres til operation.
Bivirkningen af kemoterapi og strålebehandling er stor eller ufølsom over for kemoterapi og strålebehandling.
Forebyggelse af tumortilbagefald efter operation, kemoterapi og strålebehandling.
Fordele
1) CAR T-celler er meget målrettede og kan dræbe tumorceller med antigenspecificitet mere effektivt.
2) CAR-T-celleterapi kræver kortere tid. CAR-T kræver den korteste tid til dyrkning af T-celler, fordi det kræver færre celler under samme behandlingseffekt. Vitro-dyrkningscyklussen kan forkortes til 2 uger, hvilket i høj grad reducerer ventetiden.
3) CAR kan ikke kun genkende peptidantigener, men også sukker- og lipidantigener, hvilket udvider målområdet for tumorantigener. CAR-T-terapi er heller ikke begrænset af proteinantigener i tumorceller. CAR-T kan bruge sukker- og lipid-ikke-proteinantigener i tumorceller til at identificere antigener i flere dimensioner.
4) CAR-T har en vis bredspektret reproducerbarhed. Da visse steder udtrykkes i flere tumorceller, såsom EGFR, kan et CAR-gen for dette antigen anvendes i vid udstrækning, når det først er konstrueret.
5) CAR T-celler har en immun hukommelsesfunktion og kan overleve i kroppen i lang tid. Det er af stor klinisk betydning for at forhindre tumortilbagefald.