En russisk universitetsprofessor i slutningen af halvfjerdserne lider af fremskredent myelomatose. Efter at have gennemgået flere behandlinger og to tilbagefald af autolog transplantation, hørte han om den banebrydende anticancerbehandling CAR-T i Kina, så han kom til Kina for at modtage CAR-T-cellebehandling og blev udskrevet problemfrit efter 13 dages reinfusion. Og i den seneste opfølgningsjournal har lægen allerede set en fuldstændig remission (CR) i sine undersøgelsesresultater.
CAR-T-terapi, eller kimærisk antigenreceptor-T-celleterapi, er et stort gennembrud inden for personlig cellulær immunterapi mod kræft. Processen involverer indsamling af patientens T-celler, hvorefter der foretages in vitro-gensplejsede modifikationer af T-celler for at forbedre T-cellernes evne til specifikt at genkende kræft. Disse modificerede T-celler (dvs. CAR-T-celler) infunderes derefter tilbage i patienten.
KQ-2003 er et BCMA/CD19 dobbeltmålrettet CAR T-celleterapiprodukt, der anvender den nyeste parallelle CAR-struktur til at forbedre celleaktivitet og -vedholdenhed, og den dobbelte CAR-struktur mindsker antigenunddragelse ved enkeltmålsterapi.
Et prospektivt investigator-initieret studie (NCT04714827) i Kina har til formål at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effekt af KQ-2003 CAR-T-celler hos patienter (pts) med recidiverende/refraktært multipelt myelom (RRMM), især hos dem med ekstramedullær sygdom (EMD).
Metode
Dette prospektive, multicenter, åbent-label, dosiseskaleringsforsøg inkluderer RRMM-patienter med ≥1 tidligere behandlingslinje, inklusive proteasomhæmmer (PI) og immunmodulerende lægemiddel (IMiD'er) og/eller anti-CD38. Patienterne modtog lymfodepletion med fludarabin (30 mg/m2/dag) og cyclophosphamid (300 mg/m2/dag) på dag -5 til -3 og derefter en enkelt intravenøs infusion af KQ-2003 CAR-T-celler (dag 0) i tre dosisniveauer (DL) baseret på et standard 3+3-design: DL1, DL2 eller DL3 (1,0, 2,0 eller 3,0×106 CAR+ celler/kg). Formålet var at evaluere sikkerhed, tolerabilitet, foreløbig effekt og PK/PD-karakteristika samt at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Hæmatologisk respons blev vurderet i henhold til IMWG-kriterier og minimal residual disease (MRD) ved hjælp af new generation flow (NGF). EMD blev vurderet i henhold til Proposal Refinement PET Response Criteria.
Resultater
Pr. den kliniske grænseværdi den 25. juli 2024 modtog 23 patienter (52,2 % mænd; medianalder 64 (interval 52-77)) med RRMM KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 og 9 DL3). Den mediane opfølgningsvarighed var 13,7 måneder (interval 2,1-35,2). Patienterne havde i median modtaget 5 tidligere behandlingslinjer (interval 2-11). 91,3 % (21/23) var triple-refraktære, og 26,1 % (6/23) var penta-refraktære. 65,2 % (15/23) havde en cytogenetisk profil med høj/ultrahøj risiko.
60,9 % (14/23) af patienterne havde EMD ved baseline, inklusive 7 ekstramedullære ekstraosseøse (EM-E), 5 ekstramedullære knoglerelaterede (EM-B), og 2 patienter med begge.
I EMD-gruppen havde 5 patienter (5/14, 35,7%) ingen hæmatologisk målbare indikatorer, og responsen blev evalueret ved PET-CT.
Den hæmatologiske samlede responsrate (ORR) var 100,0 % (18/18) med en sCR/CR-rate på 88,9 % (16/18) og en VGPR-rate på 11,1 % (2/18). Mediantiden til første respons var 1,2 måneder (N=18, interval 0,6-3,1; 22,2 % ≤1,0 måneder), og mediantiden til CR/sCR var 2,7 måneder (N=16, interval 0,6-9,1; 50,0 % ≤3,0 måneder). Ud af 19 MRD-evaluerbare patienter var 100 % MRD-negative (10-5), og raten for MRD-negation efter 6 måneder og 12 måneder var henholdsvis 80,0 % (8/10) og 100,0 % (3/3).
PET ORR for EMD-patienter var 85,7% (12/14), inklusive 64,3% (9/14) komplet metabolisk respons (CMR), 21,4% (3/14) partiel metabolisk respons (PMR) og 14,3% (2/14) stabil metabolisk sygdom (SMD). 64,3% (9/14) og 50,0% (7/14) af EMD-patienter havde henholdsvis > 50% og > 75% reduktion i størrelsen af bløddelsplasmacytomer. Hos de 5 EMD-patienter uden hæmatologisk målbare indikatorer var PET ORR 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR og 1 SMD).
Den mediane responsvarighed (DOR) blev ikke nået (NR). Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) efter 6 måneder var 86,5 % (73,4-100) og 86,2 % (72,8-100), PFS- og OS-raterne efter 12 måneder var henholdsvis 75,3 % (58,4-97,0) og 86,2 % (72,8-100). Median PFS og OS var NR.
Der forekom i alt 4 dødsfald, herunder 2 i studiet og vurderet som behandlingsrelaterede (begge alvorlig lungebetændelse), og 2 dødsfald som følge af PD.
CRS og ICANS blev set henholdsvis i 21/23 (91,3%, grad 3/4 4,3%) og 5/23 (21,7%, grad 3/4 8,7%). Mediantiden til CRS-debut var 5 dage (interval 1-9) med en median varighed på 4 dage (interval 1-15). Mediantiden til ICANS-debut var 10 dage (interval 8-23) med en median varighed på 3 dage (interval 1-9). Der blev ikke observeret DLT'er.
KQ-2003 CAR+ T-cellekopiantal (VCN) viste, at median Tmax var 14,0, 11,5 og 9,0 dage i henholdsvis DL1, DL2 og DL3. Median Cmax var 140,6, 168,2 og 83,9 kopier/µg DNA med lang persistensvarighed. Blandt patienter med 6 og 12 måneders opfølgning havde 66,7% (10/15) og 62,5% (5/8) detekterbare CAR+ T-celler i perifert blod.
Konklusioner
BCMA/CD19 dobbelt-targeting CAR-T KQ-2003 viste tidlig, dyb og varig respons i RRMM med acceptabel sikkerhed. Endnu vigtigere var det, at det udviste lovende effekt hos EMD-patienter, herunder den klinisk vanskelige EM-E, hvilket fortjener yderligere undersøgelse.
I øjeblikket er der mange andre kliniske CAR-T-forsøg i Kina, og de søger patienter. For konsultation om nye lægemidler og teknologier kan du kontakte Beijing South Region Oncology Hospital International Department.
Telefonnummer: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Referencer
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Opslagstidspunkt: 26. november 2024