Hvad er CAR-T (kimærisk antigenreceptor T-celle)?
Lad os først se på det menneskelige immunsystem.
Immunsystemet består af et netværk af celler, væv og organer, der arbejder sammen for at beskytte kroppen. En af de vigtige involverede celler er hvide blodlegemer, også kaldet leukocytter, som findes i to grundlæggende typer, der kombineres for at opsøge og ødelægge sygdomsfremkaldende organismer eller stoffer.
De to grundlæggende typer leukocytter er:
Ø fagocytter, celler der tygger på invaderende organismer
Ø lymfocytter, celler der gør det muligt for kroppen at huske og genkende tidligere angribere og hjælpe kroppen med at ødelægge dem
En række forskellige celler betragtes som fagocytter. Den mest almindelige type er neutrofilen, som primært bekæmper bakterier. Hvis læger er bekymrede for en bakteriel infektion, kan de bestille en blodprøve for at se, om en patient har et øget antal neutrofiler udløst af infektionen. Andre typer fagocytter har deres egne opgaver med at sikre, at kroppen reagerer passende på en bestemt type angriber.
De to typer lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter starter i knoglemarven og forbliver enten der og modnes til B-celler, eller de tager videre til thymuskirtlen, hvor de modnes til T-celler. B-lymfocytter og T-lymfocytter har separate funktioner: B-lymfocytter er som kroppens militære efterretningssystem, der opsøger deres mål og sender forsvar mod dem. T-celler er som soldater, der ødelægger de angribere, som efterretningssystemet har identificeret.
Immunsystemet består af et netværk af celler, væv og organer, der arbejder sammen for at beskytte kroppen. En af de vigtige involverede celler er hvide blodlegemer, også kaldet leukocytter, som findes i to grundlæggende typer, der kombineres for at opsøge og ødelægge sygdomsfremkaldende organismer eller stoffer.
De to grundlæggende typer leukocytter er:
Ø fagocytter, celler der tygger på invaderende organismer
Ø lymfocytter, celler der gør det muligt for kroppen at huske og genkende tidligere angribere og hjælpe kroppen med at ødelægge dem
En række forskellige celler betragtes som fagocytter. Den mest almindelige type er neutrofilen, som primært bekæmper bakterier. Hvis læger er bekymrede for en bakteriel infektion, kan de bestille en blodprøve for at se, om en patient har et øget antal neutrofiler udløst af infektionen. Andre typer fagocytter har deres egne opgaver med at sikre, at kroppen reagerer passende på en bestemt type angriber.
De to typer lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter starter i knoglemarven og forbliver enten der og modnes til B-celler, eller de tager videre til thymuskirtlen, hvor de modnes til T-celler. B-lymfocytter og T-lymfocytter har separate funktioner: B-lymfocytter er som kroppens militære efterretningssystem, der opsøger deres mål og sender forsvar mod dem. T-celler er som soldater, der ødelægger de angribere, som efterretningssystemet har identificeret.
Kimær antigenreceptor (CAR) T-celleteknologi: er en form for adoptiv cellulær immunterapi (ACI). Patientens T-celler udtrykker CAR gennem genetisk rekonstruktionsteknologi, hvilket gør effektor-T-cellerne mere målrettede, dødelige og vedvarende end konventionelle immunceller, og de kan overvinde tumorens lokale immunsuppressive mikromiljø og bryde værtens immuntolerance. Dette er en specifik immuncelle-antitumorterapi.
Princippet bag CART er at udtage den "normale version" af patientens egne immune T-celler og fortsætte genteknologi, samle dem in vitro til tumorspecifikke mål af store antipersonelvåben, den "kimære antigenreceptor (CAR)", og derefter injicere de ændrede T-celler tilbage i patientens krop. Nye modificerede cellereceptorer vil ligesom installere et radarsystem, der er i stand til at guide T-cellerne til at lokalisere og ødelægge kræftceller.
Fordelen ved CART hos BPIH
På grund af forskellene i strukturen af det intracellulære signaldomæne har CAR udviklet fire generationer. Vi bruger den nyeste generation af CART.
1stgeneration: Der var kun én intracellulær signalkomponent, og tumorhæmningseffekten var dårlig.
2ndgeneration: Tilføjet et kostimulerende molekyle på basis af den første generation, og T-cellers evne til at dræbe tumorer blev forbedret.
3rdgeneration: Baseret på anden generation af CAR blev T-cellers evne til at hæmme tumorproliferation og fremme apoptose signifikant forbedret.
4thgeneration: CAR-T-celler kan være involveret i clearance af tumorcellepopulationen ved at aktivere den downstream transkriptionsfaktor NFAT for at inducere interleukin-12, efter at CAR genkender målantigenet.
Behandlingsprocedure
1) Isolering af hvide blodlegemer: Patientens T-celler isoleres fra det perifere blod;
2) Aktivering af T-celler: magnetiske perler (kunstige dendritiske celler) belagt med antistoffer bruges til at aktivere T-celler;
Transfektion: T-celler er genetisk modificeret til at udtrykke CAR in vitro.
3) Amplifikation: De genetisk modificerede T-celler amplificeres in vitro.
4) Kemoterapi: Patienten forbehandles med kemoterapi før T-celle-reinfusion;
5) Reinfusion: Genetisk modificerede T-celler infunderes tilbage i patienten.
Fordele:
1)CAR T-celler er meget målrettede og kan dræbe tumorceller med antigenspecificitet mere effektivt.
2)CAR-T-celleterapi kræver kortere tid. CAR-T kræver den korteste tid til dyrkning af T-celler, fordi det kræver færre celler under samme behandlingseffekt. Vitro-dyrkningscyklussen kan forkortes til 2 uger, hvilket i høj grad reducerer ventetiden.
3)CAR kan ikke kun genkende peptidantigener, men også sukker- og lipidantigener, hvilket udvider målområdet for tumorantigener. CAR T-terapi er heller ikke begrænset af proteinantigener i tumorceller. CAR T kan bruge sukker- og lipid-ikke-proteinantigener i tumorceller til at identificere antigener i flere dimensioner.
4)CAR-T har en vis bredspektret reproducerbarhed. Da visse steder udtrykkes i flere tumorceller, såsom EGFR, kan et CAR-gen for dette antigen anvendes i vid udstrækning, når det først er konstrueret.
5)CAR T-celler har en immun hukommelsesfunktion og kan overleve i kroppen i lang tid. Det er af stor klinisk betydning for at forhindre tumortilbagefald.