Hvad er CAR-T (Kimær Antigen Receptor T-celle)?
Lad os først tage et kig på det menneskelige immunsystem.
Immunsystemet består af et netværk af celler, væv og organer, der arbejder sammen ombeskytte kroppen.En af de vigtige involverede celler er hvide blodlegemer, også kaldet leukocytter,som findes i to grundlæggende typer, der kombineres for at opsøge og ødelægge sygdomsfremkaldende organismer ellerstoffer.
De to grundlæggende typer af leukocytter er:
Fagocytter, celler, der tygger invaderende organismer op.
Lymfocytter, celler, der tillader kroppen at huske og genkende tidligere angribere og hjælpekroppen ødelægger dem.
En række forskellige celler betragtes som fagocytter.Den mest almindelige type er neutrofil,som primært bekæmper bakterier.Hvis læger er bekymrede for en bakteriel infektion, kan de bestilleen blodprøve for at se, om en patient har et øget antal neutrofiler udløst af infektionen.
Andre typer fagocytter har deres egne job til at sikre, at kroppen reagerer korrekttil en bestemt type angriber.
De to slags lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter.Lymfocytter starter udi knoglemarven og enten bliver der og modnes til B-celler, eller også går de til thymuskirtler, hvor de modnes til T-celler.B-lymfocytter og T-lymfocytter har separatefunktioner: B-lymfocytter er ligesom kroppens militære efterretningssystem, der opsøger deresmål og sende forsvar for at låse fast på dem.T-celler er ligesom soldaterne, der ødelæggerangribere, som efterretningssystemet har identificeret.
Kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleteknologi: er en slags adoptiv cellulærimmunterapi (ACI).Patientens T-celle udtrykker CAR gennem genetisk rekonstruktionteknologi, som gør, at effektor-T-cellerne er mere målrettede, dødelige og persistente endkonventionelle immunceller, og kan overvinde lokalt immunsuppressivt mikromiljø aftumor og bryde værtens immuntolerance.Dette er en specifik immuncelle anti-tumorterapi.
Princippet i CART er at udtage den "normale version" af patientens egne immun-T-cellerog fortsætte genmanipulation, samle in vitro til tumorspecifikke mål for storeantipersonel våben "kimerisk antigen receptor (CAR)", og derefter infundere de ændrede T-cellertilbage i patientens krop, vil nye modificerede cellereceptorer være som at installere et radarsystem,som er i stand til at guide T-cellerne til at lokalisere og ødelægge kræftceller.
Fordelen ved CART hos BPIH
På grund af forskellene i strukturen af det intracellulære signaldomæne har CAR udviklet firegenerationer.Vi bruger den seneste generation af CART.
1stgeneration: Der var kun én intracellulær signalkomponent og tumorhæmningeneffekten var ringe.
2ndgeneration: Tilføjet et co-stimulerende molekyle på basis af den første generation, og denT-cellers evne til at dræbe tumorer blev forbedret.
3rdgeneration: Baseret på anden generation af CAR, T-cellernes evne til at hæmme tumorspredning og fremme apoptose blev væsentligt forbedret.
4thgeneration: CAR-T-celler kan være involveret i clearance af tumorcellepopulation vedaktivering af nedstrøms transkriptionsfaktoren NFAT for at inducere interleukin-12 efter CARgenkender målantigenet.
| Generation | Stimulation Faktor | Feature |
| 1st | CD3ζ | Specifik T-celle aktivering, cytotoksisk T-celle, men kunne ikke spredning og overlevelse inde i kroppen. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Tilføj costimulator, forbedre celletoksicitet, begrænset spredningsevne. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Tilføj 2 costimulatorer, forbedrespredningsevne og toksicitet. |
| 4th | Selvmordsgen/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrer selvmordsgen, udtryk immunfaktor og andre præcise kontrolforanstaltninger. |
Behandlingsprocedure
1) Isolering af hvide blodlegemer: Patientens T-celler isoleres fra det perifere blod.
2) T-celleaktivering: magnetiske perler (kunstige dendritiske celler) belagt med antistoffer erbruges til at aktivere T-celler.
3) Transfektion: T-celler er gensplejset til at udtrykke CAR in vitro.
4) Amplifikation: De genetisk modificerede T-celler amplificeres in vitro.
5) Kemoterapi: Patienten er forbehandlet med kemoterapi før T-celle reinfusion.
6) Re-infusion: Genetisk modificerede T-celler infunderes tilbage i patienten.
Indikationer
Indikationer for CAR-T
Åndedrætssystem: Lungekræft (småcellet karcinom, planocellulært karcinom,adenocarcinom), nasopharynx cancer osv.
Fordøjelsessystem: Lever-, mave- og tyktarmskræft mv.
Urinveje: Nyre- og binyrekarcinom og metastatisk kræft mv.
Blodsystem: Akut og kronisk lymfatisk leukæmi (T-lymfomudelukket) osv.
Anden kræft: Malignt melanom, bryst-, prosta- og tungekræft mv.
Kirurgi for at fjerne den primære læsion, men immuniteten er lav, og genopretningen er langsom.
Tumorer med udbredt metastaser, der ikke kunne fortsætte operationen.
Bivirkningen af kemoterapi og strålebehandling er stor eller ufølsom over for kemoterapi og strålebehandling.
Forhindre tilbagevendende tumorer efter operation, kemoterapi og strålebehandling.
Fordele
1) CAR T-celler er meget målrettede og kan dræbe tumorceller med antigenspecificitet mere effektivt.
2) CAR-T-celleterapi kræver mindre tid.CAR T kræver den korteste tid at dyrke T-celler, fordi det kræver færre celler under samme behandlingseffekt.Vitro-dyrkningscyklussen kan forkortes til 2 uger, hvilket i høj grad reducerede ventetiden.
3) CAR kan genkende ikke kun peptidantigener, men også sukker- og lipidantigener, hvilket udvider målområdet for tumorantigener.CAR T-terapi er heller ikke begrænset af tumorcellernes proteinantigener.CAR T kan bruge sukker- og lipid-ikke-protein-antigener fra tumorceller til at identificere antigener i flere dimensioner.
4) CAR-T har en vis bredspektret reproducerbarhed.Da visse steder udtrykkes i flere tumorceller, såsom EGFR, kan et CAR-gen for dette antigen anvendes i vid udstrækning, når det først er konstrueret.
5) CAR T-celler har immunhukommelsesfunktion og kan overleve i kroppen i lang tid.Det er af stor klinisk betydning at forebygge tumorgentagelse.